『壹』 也來說說抗生素
最近接觸了一些關於抗生素的材料，筆者本著「打破砂鍋問到底」的態度爭取一次性把抗生素說得哪怕清晰一點點。
抗生素（Antibiotics）一詞最早源於古希臘語——αντιβιοτικά，是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在次級代謝過程中所產生的一種次級代謝產物，被廣泛應用於預防和治療細菌感染。 [1, 2]
抗生素在歷史上也曾被稱為抗菌素（Antibacterials），鑒於其對支原體、衣原體等其他致病微生物也有良好的抑制或殺滅作用，通常被統稱為抗生素。一般而言，抗生素並不具有抗病毒作用，如：普通感冒或者流感病毒等。 [2]
人類使用抗菌物質治療細菌感染的歷史甚至可以追溯到2000多年前，比如說：貫葉連翹（Hypericum Perforatum，也稱聖約翰草，St Johns Wort）在古希臘常被用於治療燒傷或深度創傷；在古埃及，動物糞便（特別是驢的糞便）被用來治療傷口。 [3] 比較滑稽的是，現代研究表明，動物糞便中確實含有抗菌活性的成分，如：酚類化合物（Phenols）等。
再將目光回溯到1928年的夏天，弗萊明（Alexander Fleming）將眾多未經清洗的培養皿摞在一起，然後放在了陽光照不到的位置就外出度假了。9月1日，在細菌學方向苦心鑽研了22年之久的弗萊明因溶菌酶的發現等成果終於晉升教授職位；而短短兩天之後，幸運之神再次降臨這位小個子蘇格蘭科學家：他無意中發現一個金黃色葡萄球菌培養皿中長出了一團青綠色黴菌，藉助於顯微鏡，弗萊明觀察到這只培養皿中黴菌周圍的金黃色葡萄球菌菌落均被溶解，這意味著黴菌的某種分泌物能夠抑制金黃色葡萄球菌。此後的鑒定表明，上述黴菌為點青黴菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質稱為青黴素。
當然，青黴素的最終問世（分離與純化）也離不開牛津大學病理學家弗洛里（Howard Walter Florey）與生物化學家錢恩（Sir Ernst Boris Chain）的努力。就這樣，誕生於二戰末期，這讓青黴素頓時聲名大噪，其對控制傷口感染非常有效，拯救了數以千萬人的寶貴生命，為扭轉盟國戰局起到了重要作用。此後，青黴素的應用得到了越來越多的推廣，弗萊明、弗洛里和錢恩也因「發現青黴素及其臨床效用」而分享了1945年諾貝爾生理學或醫學獎。
弗萊明要遇到青黴菌所致的溶菌現象，究竟需要多少偶然因素之間的相互配合才能出現？有人曾為此專門著文闡述 [4] ：
這到底是一種怎樣的風雲際會？正如斯蒂芬·茨威格在《人類群星閃耀時》所講：「那些歷史的尖峰時刻都需要太長的醞釀時間，每一樁影響深遠的事件都需要一個發展的過程。 就像避雷針的尖端匯聚了整個大氣層的電流一樣，那些不可勝數的事件也會擠在這最短的時間內發作，但它們的決定性影響卻超越時間之上。 這群星閃耀的時刻——之所以這樣稱呼這些時刻，是因為它們宛若星辰一般永遠散射著光輝，普照著暫時的黑夜。」
抗生素的耐葯性是指一些微生物亞群體能夠在暴露於一種或多種抗生素的條件下得以生存的現象，其主要機制包括 [5] ：
微生物對抗生素的耐性其實是自然界固有的，因為抗生素實際上是微生物的次生代謝產物，因此能夠合成抗生素的微生物首先就具有抗性，否則這些微生物就不能持續生長。這種固有的抗生素耐葯性也被稱為內在抗性（intrinsic resistance），是指存在於環境微生物基因組上的抗性基因的原型、准抗性基因或未表達的抗性基因。 [6] 這些耐葯基因起源於環境微生物，並且在近百萬年的時間里進化出不同的功能，如：控制產生低濃度的抗生素來抑制競爭者的生長，以及控制微生物的解毒機制，微生物之間的信號傳遞，新陳代謝等，從而幫助微生物更好地適應環境 [7, 8] 。因此，抗生素耐葯性的問題其實是自然和古老的。
限抗令的主要內容為建立抗菌葯物臨床應用分級管理制度，抗菌葯物今後將分為非限制使用、限制使用與特殊使用三級管理，被稱為史上最嚴「限抗令」。限抗令實施後效果明顯，據醫葯企業管理協會的統計，2012年我國醫葯全行業抗生素銷售量相比2011年下降10%。雖然從短期來看，限抗令的出台給抗生素生產企業帶來了較為嚴重的打壓；但是從長期來看，這有利於限制耐葯性的傳播，有利於倒逼企業進行產品升級、研發高質量的廣譜抗生素。
自1943年青黴素被應用於臨床以來，現今的抗生素種類已有數千種，在臨床上常用的種類亦有數百種。其主要包括β-內醯胺類抗生素，大環內酯類抗生素，多肽類抗生素，四環素類抗生素，氨基糖苷類抗生素等。下圖展示了抗生素的分類及其相應代表葯物：
感興趣的朋友也可以訪問FDA/CFDA官方網站（FDA： https://www.fda.gov ，CFDA： http://www.sfda.gov.cn ），查詢美國/國內近期上市（或正在申請上市以及處於試驗測試階段）的各色新葯。
現今的抗生素類產品主要有三種合成方法：生物發酵法、半合成法和純化學合成法。 [11] 由於抗生素本身就是一種次生代謝產物，因此很多品種的抗生素可以直接通過生物發酵、分離和提純而獲取；但是也有一些抗生素無法通過菌株代謝產生，而只能通過實驗室內合成，比如喹諾酮類抗生素（ Quinolone ）。
不過，多數的抗生素產品其實是通過半合成方法制備的，半合成法其實是生物發酵與化學合成兩種方法的有機結合，氨苄西林（ Ampicillin ）和甲氧西林（ Methicillin ）就是利用此種方法合成的葯品中的典型代表。與盤尼西林一樣，此二者亦屬於β-內醯胺類抗生素，可以在一定程度上被認為是盤尼西林的衍生物。如下面原理圖所示：在盤尼西林分子結構中，當添加入氨基基團後可進一步合成得到氨苄西林， [12] 其具有相較於盤尼西林更廣的抗菌譜；當添加入甲氧基團後可進一步合成得到甲氧西林，且由於甲氧西林對青黴素酶穩定，其對於諸多具有盤尼西林耐葯性的致病菌同樣有效。 [13]
在抗生素市場中，β-內醯胺類抗生素市場份額最大，相應的原料葯及中間體的需求也最大。頭孢菌素類與青黴素類均屬於β-內醯胺類抗生素，其中頭孢菌素類全球市場份額最大，約25%；其次為青黴素類，約20%。青黴素工業鹽、7-ACA、6-APA、4-AA、AE-活性酯和7-ADCA等是此類抗生素的原料葯和中間體，如下圖所示：
從示意圖可以看出，青黴素工業鹽是諸多品類抗生素葯物及中間體的上游原材料，是抗生素產業鏈中的主要原料葯之一。青黴素工業鹽的上游原料主要為玉米，下游作為青黴素抗生素和部分頭孢類抗生素的原料，可用於合成6-APA、7-ADCA以及GCLE等中間體或直接合成克拉維酸鉀、哌拉西林、青黴素鉀和青黴素鈉等葯品。
目前，青黴素工業鹽的全球需求約為6萬噸。我國是青黴素工業鹽的超級生產大國，總產能已超過10萬噸，主要廠商包括河南華新、石葯集團、魯南新時代、東風制葯、威奇達中抗和哈葯集團等。據統計，2013年我國的青黴素工業鹽產量佔全世界的75%，產能嚴重過剩，主要生產企業已開始向下游產業鏈拓展。青黴素工業鹽的下游產業中，約50%-60%用作6-APA的原料，30%用於出口。近年來我國青黴素工業鹽出口需求基本維持在8000-9000噸，2012年我國青黴素工業鹽主要出口印度仿製葯企業。
硫氰酸紅黴素是大環內酯類抗生素原料葯的母核，亦可直接獸用。硫氰酸紅黴素的上游原料主要為玉米澱粉、玉米漿、黃豆餅粉和植物油等農副產品，下游主要用於合成紅黴素、琥乙紅黴素和克拉黴素等紅黴素衍生物；此外，硫氰酸紅黴素可直接作為獸用抗生素，用於治療對青黴素耐葯的葡萄球菌、鏈球菌等引起的感染，在國外被普遍用作「動物生長促進劑」。
硫氰酸紅黴素為純發酵產品，對於發酵技術要求較高，具備相當的技術壁壘；且發酵過程中會產生劇毒廢料——氰化物，環保成本較高。當前的全球需求量約為9000噸，我國是硫氰酸紅黴素的主要生產國，國內總產能超萬噸，總體供大於求；但鑒於「限抗令」壓力與環保成本上升，國內產能近兩年出現小幅回落。目前國內硫氰酸紅黴素的主要廠家包括寧夏啟元、科倫葯業、四川東陽光和河南華星等。
硫氰酸紅黴素的行業巔峰出現在2010年，此後至今，其市場價格由超過500元/Kg逐步震盪下行；近一年來，其市場價格又出現了小幅回升，2017年9月國內市場價約為360元/Kg。
筆者統計了9家抗生素行業A股上市公司的財務信息扼要，公司體量（總市值）分布從億級至百億級不等，總市值/營業總收入/歸屬母公司凈利潤最高者分別為海南海葯（000566.SZ）、華北制葯（600812.SH）和海翔葯業（002099.SZ）；平均而言，抗生素行業平均市盈率（PE-TTM）和凈資產收益率（ROE）約為97.57倍和3.69%。
那麼PE-TTM = 97.57以及ROE = 3.69%代表了一種怎樣的行業地位呢？
上面的三維圖表可以在一定程度上展示了各個行業的市場地位，用比較通俗的語言來講：
三言兩語很難將某一產品、甚至某一概念講得十分清楚，筆者水平有限，且多限於網路上公開資料，權且當作備忘錄了；如果文中某句話或某個數字對您產生了價值，則是筆者最大的快慰！
最後，推薦兩個不錯的葯品行業資料平台——中國化學制葯工業協會（ http://www.cpia.org.cn ）和健康網（ http://www.healthoo.com ）。
[1] NHS
[2] wikipedia/Antibiotics
[3] William J. Lindblad, The International Journal of Lower Extremity Wounds, Volume 7 Number 2, June 2008 75-81.
[4] 亞歷山大·弗萊明
[5] 朱永官，歐陽緯瑩，吳楠，蘇建強，喬敏，抗生素耐葯性的來源與控制對策，中國科學院刊。
[6] Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 2010, 74（3）：417-433.
[7] Smillie C S, Smith M B, Friedman J, et al. Ecology drives a global network of gene exchange connecting the human microbiome. Nature, 2011, 480（7376）：241-244.
[8] Forsberg K J, Reyes A,Wang B, et al. The shared antibiotic resistome of soil bacteria and human pathogens. Science, 2012, 337（6098）：1107-1111.
[9] 2013-2017年深度調研與投資規劃發展報告
[10] http://health.sina.com.cn/d/2015-09-22/doc-ifxhytwr2236143.shtml
[11] wikipedia/Proction_of_antibiotics
[12] B. Denise Raynor, Penicillin and ampicillin, 4, 147-152(1997).
[13] Paul D. Stapleton and Peter W. Taylor, Methicillin resistance in Staphylococcus aureus, 85, 57-72(2002).
[14] 市盈率
[15] 凈資產收益率
『貳』 002099海翔葯業股吧
海翔葯業[002099]是浙江海翔葯業股份有限公司發行的一支股票。
【拓展資料】:
一、所屬板塊證金持股板塊，浙江板塊，醫葯製造板塊，社保重倉板塊，長江三角板塊。
二、經營范圍化工原料及產品、獸葯的生產，原料葯的生產片劑、膠囊劑、顆粒劑，經營進出口業務公司是國內最大的原料葯和醫葯中間體生產商之一，主營為化學合成醫葯原料葯和精細化學品的生產，列我國化學原料葯企業銷售收入100強的第26位，是全國醫葯工業企業創新能力百強企業之一，在特色原料葯生產企業中是一家中型企業。
三、主營原料葯行業，公司主要產品中，克林黴素系列，甲碸黴素系列，煙酸系列，BIT，聯苯雙酯等產品產量均居國內前列，克林黴素系列產品年出口量約佔全國出口總量額70%，2-氯代煙酸出口量佔全國出口總量50%以上，還是國內唯一生產聯苯雙酯廠商，也是進入國際BIT產品市場唯一中國公司。
四、推出股權激勵計劃，激勵對象包括9名高管和327名核心成員。本激勵計劃首次授予的限制性股票價格為4.50元/股，首次授予的限制性股票在授予日起滿12個月後分4期解鎖，每期解鎖的比例分別為25%、25%、25%、25%。以2014年度為基礎年度，2015年公司凈利潤較2014年凈利潤的增長率不低於320%，則該期可解鎖的限制性股票全部解鎖；2016年到2018年凈利潤分別比2014年不低於400%、480%、560%，則當期授予的股票可解鎖。
五、擴大產能公司以募集資金13673.6萬元投資4-AA高技術產業化，新增產能4-AA60噸。分別以8929.7萬元和5795.3萬元投資氟苯尼考和伏格列波糖高技術產業化，新增產能氟苯尼考300噸和伏格列波糖100千克。全部達產後，年增銷售收入約42700萬元，年利潤約11762.74萬元。