终点指标

1. 主要终点事件和次要终点事件怎么区分

你问的是药品的？医疗器械的？还是临床实验的？在体外诊断试剂的临床试验中，一般情况下主要终点是达到阳性样本数量符合统计要求，而次要终点是总样本的数量要达到法规文件规定，这两者是包含的关系。
具体可登陆：http://www.fredamd.com

2. 表示生命的长度.以死亡作为终点的指标是什么

死亡不是生命的终点，遗忘才是。
生老病死是我们永远无法改变的客观因素，而面对生命，我们该怎么证明自己确确实实的存在。我们做不到，你的存在是要靠后人的回忆来纪念的，那我的这一生就是该努力制造一切让后人记得的瞬间吗？该怎么活的特别？在历史的车轮下又能留下几个人？生命、生存、生活又该怎样权衡？也许在时间的长河中终会找到答案吧。
如果相信有前世今生的人，一定不会觉得死亡就是生命的尽头，对他们而言这也许是另一种生命开始。
有很多人死后，灵魂却依附寄放到了另一躯体继续体验着人世间的悲欢离合……
就六道轮回而言，今生为人，来世不一定还投生为人。肉体是可以离去，神识却是生生世世的。
比如我们的胎记，那就是前世来续今生缘的最好见证。
所以，我坚信：死亡只是某一种生命的尽头，但不是生命的尽头。

3. 终点观察指标的均数之差 名词解释

标准差（Standard Deviation），中文环境中又常称均方差，但不同于均方误差（mean squared error，均方误差是各数据偏离平均数的距离平方的平均数，也即误差平方和的平均数，计算公式形式上接近方差，它的开方叫均方根误差，均方根误差才和标准。

4. 什么是KPI 和 KGI 有什么不同

KGI 重要目标达成指标

KPI是通过设置、抽样、计算和分析组织内部过程输入输出端的关键参数来衡量过程绩效的客观量化管理指标。它是将企业战略目标分解为经营工作目标的工具，是企业绩效管理的基础。

1，含义不同；

关键绩效指标是用于衡量工作人员工作绩效表现的量化指标，是绩效计划的重要组成部分。

而KGI则是目标达成指标。

2，具体表现不同

KPI来自于对公司战略目标的分解，其第二层含义在于，KPI是对公司战略目标的进一步细化和发展。公司战略目标是长期的、指导性的、概括性的，而各职位的关键绩效指标内容丰富，针对职位而设置，着眼于考核当年的工作绩效、具有可衡量性。

因此，关键绩效指标是对真正驱动公司战略目标实现的具体因素的发掘，是公司战略对每个职位工作绩效要求的具体体现。

而KGI侧重于结果，是公司战略达成的最终点。

(4)终点指标扩展阅读；

KPA意为关键过程领域，这些关键过程领域指出了企业需要集中力量改进和解决问题的过程。同时，这些关键过程领域指明了为了要达到该能力成熟度等级所需要解决的具体问题。

每个KPA都明确地列出一个或多个的目标，并且指明了一组相关联的关键实践。实施这些关键实践就能实现这个关键过程域的目标，从而达到增加过程能力的效果。

参考资料来源；网络——KGI

网络——关键绩效指标法

5. 生物等效性试验 为什么设置清洗期

一、试验设计

1.交叉设计
多数药物的清除率在个体间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，交叉设计可以有效规避个体间变异给试验带来的偏倚。

在CFDA、FDA和EMA指导原则中，通常情况下标准的设计都是2×2的双周期交叉试验设计，即每一受试者轮流接受每一种处理方法，第一组受试者先服用受试制剂(T)，经过一个洗脱期(时间>7个半衰期)后再服用参比制剂(R);第二组受试者先服用参比制剂(R)，经过一个洗脱期(时间>7个半衰期)后再服用受试制剂(T)。

一般，样本量在18-36例的范围内，完成一种状态下(空腹或餐后)的交叉设计试验的临床部分，即从筛选受试者至受试者出组，大约需要一个月时间。

2.平行设计
对于半衰期较长的药物，采用交叉设计会增加试验质量控制的难度和个体失访的机会，使得交叉设计变得难以实施，此时可以采用平行设计方法。如抗疟药物双氢青蒿素哌喹片，磷酸哌喹的半衰期长达9天左右，如果采用交叉设计，洗脱期将为2个月，受试者的脱落率会非常大，试验质量难以控制。
平行设计因个体间变异对试验带来的影响较交叉设计大，受试者应有更加严格的入选条件，即不同组别的人口学基线值应该相当，如年龄、体重、性别、种族、吸烟情况和代谢能力等，以保证组间的可比性。
平行设计，即受试者分别接受一种处理方法，第一组受试者服用T，第二组受试者服用R，没有洗脱期。

平行设计因缺乏交叉给药这一环节，其病例数至少应该是交叉设计要求的2倍，具体样本量还应结合药物的具体特性及统计学要求来确定。一般，样本量在72-96例的范围内，完成一种状态下(空腹或餐后)的平行设计试验的临床部分，大约需要两个月时间。

3.重复交叉设计
CFDA颁布的《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中提到重复交叉设计适用于部分高变异药物(CVw≥30%)，但并未详细说明该设计方法。2008年FDA提出高变异药物采用参比制剂校正的平均生物等效性方法进行生物等效性评价，EMA在2010年提出了这个方法。
参比制剂校正的平均生物等效性研究采用重复交叉试验设计，分为部分重复(R重复，三周期)及完全重复(T、R均重复，四周期)。对于高变异药物，如卡马西平片、华法林钠片、环孢素软胶囊、苯妥英钠片、左甲状腺素钠片等，建议采用该方法设计，以相对较少的样本量取得生物等效。

部分重复试验设计仅可以得到R的药动学参数的CVw，如果T和R间的药动学参数的CVw差异较大，则生物等效结论的可信度降低。完全重复设计可以得到T和R的药动学参数的CVw，其生物等效性的结论不仅可以表示T与R生物利用度相似，药品之间的可替代性也强。
重复交叉设计虽然相对2×2的双周期交叉设计的样本量较少，但试验周期延长，易造成试验难以管理及受试者易脱落等问题。一般，如样本量为36例，完成一种状态下(空腹或餐后)的完全重复交叉设计试验的临床部分，即从筛选受试者至受试者出组，大约需要三个月时间。

二、 给药次数
2005年的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中要求普通制剂进行单剂量给药研究，缓控释制剂同时进行单剂量和多剂量给药研究，但在近期颁布的《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中要求除特殊情况外都采用单次给药方法评价生物等效性。
相比多次给药稳态药代研究，单次给药更能敏感的评价药物释放的速度和程度，更易发现制剂释药行为的差异。

1.单次给药
2005年的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中要求普通制剂进行单剂量给药研究，缓控释制剂同时进行单剂量和多剂量给药研究，但在近期颁布的《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中要求除特殊情况外都采用单次给药方法评价生物等效性。
相比多次给药稳态药代研究，单次给药更能敏感的评价药物释放的速度和程度，更易发现制剂释药行为的差异。
2.多次给药(稳态研究)
CFDA与FDA均要求如果出于安全性考虑，必须使用正在接受治疗且治疗不可间断的患者作为受试者时，可以在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。EMA的要求相对宽松些，除上述这一特殊情况外，同时允许如果原形药或活性代谢产物的血药浓度过低，分析方法检测灵敏度不够时，可以在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。

使用患者作为受试者时，因患者不能中断治疗，故不能设定清洗期，一般采用交叉试验设计。为了消除前一种制剂对后一种制剂的影响，可以采用如下设计：

上图所示的给药方案，虽然没有中断给药，但是两次采血之间的间隔长达10天，也可以达到清洗期的目的。因一般多剂量稳态下一个给药间隔的AUC0-24h与相同剂量单次给药的AUC0-∞的值相等，故采血时间只需要包含一个给药间隔24小时即可。

三、给药状态(空腹和/或餐后)

按照CFDA、FDA要求，大部分药物均需要进行空腹和餐后2种条件下的生物等效性研究，而EMA一般只要求空腹条件下的生物等效性研究。

1.空腹给药
因空腹条件下评价制剂间的差异最敏感，故CFDA、FDA、EMA均要求开展空腹条件下的生物等效性研究。即使说明书中明确说明了仅能与食物同服，除了空腹服用有可能造成严重安全性方面的风险外，均建议需要进行空腹状态下的生物等效性研究。

2.餐后给药
如果说明书中明确说明该药物仅可空腹服用，如饭前1小时或饭后2小时服用，则可以不进行餐后生物等效性研究。

四、等效性评价标准
2000年版的《中国药典》及2005年的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，对生物等效性评价标准规定为AUC几何均值比的90%置信区间在80-125%，Cmax在70-143%，显然放宽了Cmax的接受范围。2010年版的《中国药典》中，Cmax几何均值比的接受范围缩窄为75-135%。而2015年《中国药典》和2016年《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中，该范围进一步缩窄为80-125%，与FDA、EMA的标准相同。
对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准做适当比例的调整。EMA只接受对Cmax放宽接受标准，同时设定了最大的限度至69.84-143.19%(即CVw=50%时的限度)，对AUC仍然采用80-125%的标准。而FDA则有更宽的标准，未设定最大限度。

对于窄治疗窗药物，因其有效浓度与有毒浓度相近，安全风险较大，除需要采用完全重复交叉设计外，生物等效性评价的标准也比较严格。EMA将AUC和Cmax的等效标准缩窄至90-111%。而FDA则要求在90-111%基础上根据参比制剂的变异度放宽等效标准。当CVw≤10%时，等效性限值为90-111%;当CVw在10%-20%之间时，等效性限值比80-125%窄;当CVw>20%之间时，等效性限值为80-125%。

6. 临床试验中的主要终点和次要终点分别是什么含义

临床试验设计常讲主要终点（primary endpoint）和次要终点（secondary endpoint），实际上就是要设计者根据研究目的确定主要（次要）结局指标(测量/变量)。
1、主要终点的含义：
能够预测（疾病）临床结局的指标称之为主要终点，比如脑梗死临床验试验的主要终点是致残率、死亡率。
2、次要终点的含义：
次要终点是神经功能缺损程度积分。虽然主要终点可以更好地评价干预措施的临床效果，但由于其需要的观察时间较长，耗费也较大，故临床研究通常使用次要终点而不是主要终点。

7. 临床试验中如何估算何时达到主要终点指标

《临床研究样本含量估算》不仅仅为读者提供了广泛、有效率临床估计，研究者必须首先明确试验的主要终点指标、有意义的差值等基础资料。通过样本含量估算，做到心中有数。《临床研究样本含量估算》对于来自医院、以及把握度，特别重视临床研究设计中的细微差别。与基础研究比较，而且纲举目张，都是一本非常实用的参考书、平均数，临床研究包括临床试验、管理者和监察员来讲、耗资更多、标准差，所以在结构设置上自始至终体现两个特点，力求做到绝大部分临床研究设计都能够直接查阅到实例。因此、指标数据性质（计量资料或计数资料）。作者撰写该书的主要宗旨是为各种类型临床研究提供样本含量估算方法和实际操作程序、交叉对照等）、对该指标的统计方法选择、研究机构、多样的样本含量估算方法、统计分析方法进展的一个全面梳理，扮演着重要角色，而且可以确定研究者所希望的把握度，力求做到程序清晰；二是对多种样本含量估算方法进行了详细分类：一是每个样本含量估算方法都从临床研究实例人手。可以说。因为《临床研究样本含量估算》以方便实际研究设计应用为出发点、简明易懂，样本含量估算的多样性和水平直接反映了临床研究设计和统计方法的多样性和水平、制药企业，不但可以计算出合理的受试者数量以保障研究的成功，通常需要时间更长、试验总体设计方法（平行对照、统计学家，方便查考，而且也是对近年来国际上临床研究设计方法。在进行样本含量估算之前，样本含量估算在各期临床研究设计中，因此、检验水平、合同研究组织的从事临床研究相关工作的研究者？临床研究是医学研究中的一个重要部分、诊断试验和病因学研究等

8. 两个方案设计的问题(1)安全性和耐受性如何做主要终点指标(2)4个名词辨析

嘿嘿，我来挨砖：大家的习惯，好像通常的安全性终点以不良反应（不是不良事件）发生率和严重程度为指标。但四期么，我们主要以：1、看该药治疗该适应症所发生的常见不良反应发生比率和严重程度及反应项目是否与前期相符。比如我们前期观察到了转氨酶升高，3度以下的发生率为35％，4度及以上为4％。但四期做到100例时发现60的患者都出现3度转氨酶升高，那就要分析了。2、看长期用药的安全性。统计长期用药患者蓄积、耐药、与其他药物相互作用等情况。长期用药毒性出现的时间和程度。3、前3期未发生过和发生率较少的不良事件（因较少不能判断与药物关系）在本期的发生率和严重程度。耐受性终点指标：其实我个人的理解就是看患者受不受得了嘛，其实有安全性的意思，但又有所不同。因为是四期，我们的重点就是看看使用不同剂量或进行剂量调整的患者对于不同剂量的反应。如一旦发现重要的不良反应如呕吐、静脉坏死等或检验值的明显异常 LDH等，及时进行剂量相关性分析，探索患者个性化用药的可能。我是个土包子，没有高深的理论知识，大家扔砖头来吧。