『壹』 也来说说抗生素
最近接触了一些关于抗生素的材料，笔者本着“打破砂锅问到底”的态度争取一次性把抗生素说得哪怕清晰一点点。
抗生素（Antibiotics）一词最早源于古希腊语——αντιβιοτικά，是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在次级代谢过程中所产生的一种次级代谢产物，被广泛应用于预防和治疗细菌感染。 [1, 2]
抗生素在历史上也曾被称为抗菌素（Antibacterials），鉴于其对支原体、衣原体等其他致病微生物也有良好的抑制或杀灭作用，通常被统称为抗生素。一般而言，抗生素并不具有抗病毒作用，如：普通感冒或者流感病毒等。 [2]
人类使用抗菌物质治疗细菌感染的历史甚至可以追溯到2000多年前，比如说：贯叶连翘（Hypericum Perforatum，也称圣约翰草，St Johns Wort）在古希腊常被用于治疗烧伤或深度创伤；在古埃及，动物粪便（特别是驴的粪便）被用来治疗伤口。 [3] 比较滑稽的是，现代研究表明，动物粪便中确实含有抗菌活性的成分，如：酚类化合物（Phenols）等。
再将目光回溯到1928年的夏天，弗莱明（Alexander Fleming）将众多未经清洗的培养皿摞在一起，然后放在了阳光照不到的位置就外出度假了。9月1日，在细菌学方向苦心钻研了22年之久的弗莱明因溶菌酶的发现等成果终于晋升教授职位；而短短两天之后，幸运之神再次降临这位小个子苏格兰科学家：他无意中发现一个金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌，借助于显微镜，弗莱明观察到这只培养皿中霉菌周围的金黄色葡萄球菌菌落均被溶解，这意味着霉菌的某种分泌物能够抑制金黄色葡萄球菌。此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。
当然，青霉素的最终问世（分离与纯化）也离不开牛津大学病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）与生物化学家钱恩（Sir Ernst Boris Chain）的努力。就这样，诞生于二战末期，这让青霉素顿时声名大噪，其对控制伤口感染非常有效，拯救了数以千万人的宝贵生命，为扭转盟国战局起到了重要作用。此后，青霉素的应用得到了越来越多的推广，弗莱明、弗洛里和钱恩也因“发现青霉素及其临床效用”而分享了1945年诺贝尔生理学或医学奖。
弗莱明要遇到青霉菌所致的溶菌现象，究竟需要多少偶然因素之间的相互配合才能出现？有人曾为此专门著文阐述 [4] ：
这到底是一种怎样的风云际会？正如斯蒂芬·茨威格在《人类群星闪耀时》所讲：“那些历史的尖峰时刻都需要太长的酝酿时间，每一桩影响深远的事件都需要一个发展的过程。 就像避雷针的尖端汇聚了整个大气层的电流一样，那些不可胜数的事件也会挤在这最短的时间内发作，但它们的决定性影响却超越时间之上。 这群星闪耀的时刻——之所以这样称呼这些时刻，是因为它们宛若星辰一般永远散射着光辉，普照着暂时的黑夜。”
抗生素的耐药性是指一些微生物亚群体能够在暴露于一种或多种抗生素的条件下得以生存的现象，其主要机制包括 [5] ：
微生物对抗生素的耐性其实是自然界固有的，因为抗生素实际上是微生物的次生代谢产物，因此能够合成抗生素的微生物首先就具有抗性，否则这些微生物就不能持续生长。这种固有的抗生素耐药性也被称为内在抗性（intrinsic resistance），是指存在于环境微生物基因组上的抗性基因的原型、准抗性基因或未表达的抗性基因。 [6] 这些耐药基因起源于环境微生物，并且在近百万年的时间里进化出不同的功能，如：控制产生低浓度的抗生素来抑制竞争者的生长，以及控制微生物的解毒机制，微生物之间的信号传递，新陈代谢等，从而帮助微生物更好地适应环境 [7, 8] 。因此，抗生素耐药性的问题其实是自然和古老的。
限抗令的主要内容为建立抗菌药物临床应用分级管理制度，抗菌药物今后将分为非限制使用、限制使用与特殊使用三级管理，被称为史上最严“限抗令”。限抗令实施后效果明显，据医药企业管理协会的统计，2012年我国医药全行业抗生素销售量相比2011年下降10%。虽然从短期来看，限抗令的出台给抗生素生产企业带来了较为严重的打压；但是从长期来看，这有利于限制耐药性的传播，有利于倒逼企业进行产品升级、研发高质量的广谱抗生素。
自1943年青霉素被应用于临床以来，现今的抗生素种类已有数千种，在临床上常用的种类亦有数百种。其主要包括β-内酰胺类抗生素，大环内酯类抗生素，多肽类抗生素，四环素类抗生素，氨基糖苷类抗生素等。下图展示了抗生素的分类及其相应代表药物：
感兴趣的朋友也可以访问FDA/CFDA官方网站（FDA： https://www.fda.gov ，CFDA： http://www.sfda.gov.cn ），查询美国/国内近期上市（或正在申请上市以及处于试验测试阶段）的各色新药。
现今的抗生素类产品主要有三种合成方法：生物发酵法、半合成法和纯化学合成法。 [11] 由于抗生素本身就是一种次生代谢产物，因此很多品种的抗生素可以直接通过生物发酵、分离和提纯而获取；但是也有一些抗生素无法通过菌株代谢产生，而只能通过实验室内合成，比如喹诺酮类抗生素（ Quinolone ）。
不过，多数的抗生素产品其实是通过半合成方法制备的，半合成法其实是生物发酵与化学合成两种方法的有机结合，氨苄西林（ Ampicillin ）和甲氧西林（ Methicillin ）就是利用此种方法合成的药品中的典型代表。与盘尼西林一样，此二者亦属于β-内酰胺类抗生素，可以在一定程度上被认为是盘尼西林的衍生物。如下面原理图所示：在盘尼西林分子结构中，当添加入氨基基团后可进一步合成得到氨苄西林， [12] 其具有相较于盘尼西林更广的抗菌谱；当添加入甲氧基团后可进一步合成得到甲氧西林，且由于甲氧西林对青霉素酶稳定，其对于诸多具有盘尼西林耐药性的致病菌同样有效。 [13]
在抗生素市场中，β-内酰胺类抗生素市场份额最大，相应的原料药及中间体的需求也最大。头孢菌素类与青霉素类均属于β-内酰胺类抗生素，其中头孢菌素类全球市场份额最大，约25%；其次为青霉素类，约20%。青霉素工业盐、7-ACA、6-APA、4-AA、AE-活性酯和7-ADCA等是此类抗生素的原料药和中间体，如下图所示：
从示意图可以看出，青霉素工业盐是诸多品类抗生素药物及中间体的上游原材料，是抗生素产业链中的主要原料药之一。青霉素工业盐的上游原料主要为玉米，下游作为青霉素抗生素和部分头孢类抗生素的原料，可用于合成6-APA、7-ADCA以及GCLE等中间体或直接合成克拉维酸钾、哌拉西林、青霉素钾和青霉素钠等药品。
目前，青霉素工业盐的全球需求约为6万吨。我国是青霉素工业盐的超级生产大国，总产能已超过10万吨，主要厂商包括河南华新、石药集团、鲁南新时代、东风制药、威奇达中抗和哈药集团等。据统计，2013年我国的青霉素工业盐产量占全世界的75%，产能严重过剩，主要生产企业已开始向下游产业链拓展。青霉素工业盐的下游产业中，约50%-60%用作6-APA的原料，30%用于出口。近年来我国青霉素工业盐出口需求基本维持在8000-9000吨，2012年我国青霉素工业盐主要出口印度仿制药企业。
硫氰酸红霉素是大环内酯类抗生素原料药的母核，亦可直接兽用。硫氰酸红霉素的上游原料主要为玉米淀粉、玉米浆、黄豆饼粉和植物油等农副产品，下游主要用于合成红霉素、琥乙红霉素和克拉霉素等红霉素衍生物；此外，硫氰酸红霉素可直接作为兽用抗生素，用于治疗对青霉素耐药的葡萄球菌、链球菌等引起的感染，在国外被普遍用作“动物生长促进剂”。
硫氰酸红霉素为纯发酵产品，对于发酵技术要求较高，具备相当的技术壁垒；且发酵过程中会产生剧毒废料——氰化物，环保成本较高。当前的全球需求量约为9000吨，我国是硫氰酸红霉素的主要生产国，国内总产能超万吨，总体供大于求；但鉴于“限抗令”压力与环保成本上升，国内产能近两年出现小幅回落。目前国内硫氰酸红霉素的主要厂家包括宁夏启元、科伦药业、四川东阳光和河南华星等。
硫氰酸红霉素的行业巅峰出现在2010年，此后至今，其市场价格由超过500元/Kg逐步震荡下行；近一年来，其市场价格又出现了小幅回升，2017年9月国内市场价约为360元/Kg。
笔者统计了9家抗生素行业A股上市公司的财务信息扼要，公司体量（总市值）分布从亿级至百亿级不等，总市值/营业总收入/归属母公司净利润最高者分别为海南海药（000566.SZ）、华北制药（600812.SH）和海翔药业（002099.SZ）；平均而言，抗生素行业平均市盈率（PE-TTM）和净资产收益率（ROE）约为97.57倍和3.69%。
那么PE-TTM = 97.57以及ROE = 3.69%代表了一种怎样的行业地位呢？
上面的三维图表可以在一定程度上展示了各个行业的市场地位，用比较通俗的语言来讲：
三言两语很难将某一产品、甚至某一概念讲得十分清楚，笔者水平有限，且多限于网络上公开资料，权且当作备忘录了；如果文中某句话或某个数字对您产生了价值，则是笔者最大的快慰！
最后，推荐两个不错的药品行业资料平台——中国化学制药工业协会（ http://www.cpia.org.cn ）和健康网（ http://www.healthoo.com ）。
[1] NHS
[2] wikipedia/Antibiotics
[3] William J. Lindblad, The International Journal of Lower Extremity Wounds, Volume 7 Number 2, June 2008 75-81.
[4] 亚历山大·弗莱明
[5] 朱永官，欧阳纬莹，吴楠，苏建强，乔敏，抗生素耐药性的来源与控制对策，中国科学院刊。
[6] Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 2010, 74（3）：417-433.
[7] Smillie C S, Smith M B, Friedman J, et al. Ecology drives a global network of gene exchange connecting the human microbiome. Nature, 2011, 480（7376）：241-244.
[8] Forsberg K J, Reyes A,Wang B, et al. The shared antibiotic resistome of soil bacteria and human pathogens. Science, 2012, 337（6098）：1107-1111.
[9] 2013-2017年深度调研与投资规划发展报告
[10] http://health.sina.com.cn/d/2015-09-22/doc-ifxhytwr2236143.shtml
[11] wikipedia/Proction_of_antibiotics
[12] B. Denise Raynor, Penicillin and ampicillin, 4, 147-152(1997).
[13] Paul D. Stapleton and Peter W. Taylor, Methicillin resistance in Staphylococcus aureus, 85, 57-72(2002).
[14] 市盈率
[15] 净资产收益率
『贰』 002099海翔药业股吧
海翔药业[002099]是浙江海翔药业股份有限公司发行的一支股票。
【拓展资料】:
一、所属板块证金持股板块，浙江板块，医药制造板块，社保重仓板块，长江三角板块。
二、经营范围化工原料及产品、兽药的生产，原料药的生产片剂、胶囊剂、颗粒剂，经营进出口业务公司是国内最大的原料药和医药中间体生产商之一，主营为化学合成医药原料药和精细化学品的生产，列我国化学原料药企业销售收入100强的第26位，是全国医药工业企业创新能力百强企业之一，在特色原料药生产企业中是一家中型企业。
三、主营原料药行业，公司主要产品中，克林霉素系列，甲砜霉素系列，烟酸系列，BIT，联苯双酯等产品产量均居国内前列，克林霉素系列产品年出口量约占全国出口总量额70%，2-氯代烟酸出口量占全国出口总量50%以上，还是国内唯一生产联苯双酯厂商，也是进入国际BIT产品市场唯一中国公司。
四、推出股权激励计划，激励对象包括9名高管和327名核心成员。本激励计划首次授予的限制性股票价格为4.50元/股，首次授予的限制性股票在授予日起满12个月后分4期解锁，每期解锁的比例分别为25%、25%、25%、25%。以2014年度为基础年度，2015年公司净利润较2014年净利润的增长率不低于320%，则该期可解锁的限制性股票全部解锁；2016年到2018年净利润分别比2014年不低于400%、480%、560%，则当期授予的股票可解锁。
五、扩大产能公司以募集资金13673.6万元投资4-AA高技术产业化，新增产能4-AA60吨。分别以8929.7万元和5795.3万元投资氟苯尼考和伏格列波糖高技术产业化，新增产能氟苯尼考300吨和伏格列波糖100千克。全部达产后，年增销售收入约42700万元，年利润约11762.74万元。